Zidentyfikowano, że na świecie
pojawiło się tylko w 2020 roku ponad 2.2 miliona przypadków, natomiast śmiertelność wynosiła
blisko 700 tysięcy. W Polsce, rak piersi jest drugą przyczyną zgonów z powodu chorób
nowotworowych u kobiet (5975 zgonów w 2014 r.; 14% ogółu zgonów; standaryzowany współczynnik
umieralności 14,8/100 000). TNBC to złośliwy, heterogenny podtyp raka, w którym nie
obserwuje się obecności receptorów: ER, PR i HER2. Odsetkowo stanowi on ok 15-20% wszystkich
przypadków raka piersi, najczęściej zdiagnozowanych u młodych kobiet.
Dotychczasowe leczenie pacjentek, u
których zdiagnozowany został potrójnie negatywny rak piersi, opiera się na chemioterapii a
następnie resekcji tkanki zajętej nowotworowo (w praktyce całkowita lub częściowa
mastektomia), lub odwrotnie. W przypadku chemioterapii, stosowanie leków hormonalnych,
podobnie jak inhibitorów HER2, nie przynosi efektu ze względu na brak receptorów ER, PRG i
HER2. Korzyści uzyskuje się jedynie dzięki chemioterapii klasycznej z użyciem cytostatyków.
Obecnie stosowana chemioterapia o działaniu ogólnoustrojowym mimo, że potrafi być skuteczna
to niesie ze sobą poważne skutki uboczne.
Na przeciągu ostatniego
dziesięciolecia potwierdzono, że serotonina (5-HT) i ścieżki sygnalizacyjne zależne od 5-HT,
wpływa/-ją na proces inicjacji, kancerogenezy oraz przerzutowania (rak płuc, rak jelita
grubego, rak piersi, rak wątroby) [19,20]. Sugeruje to, że serotonina może stać się obiektem
zainteresowania przy opracowaniu nowych terapii przeciwnowotworowych. Ciekawy jest fakt, że
5- HT ma działanie hamujące na wzrost prawidłowego nabłonka gruczołu sutkowego, stymuluje
natomiast proliferację komórek raka piersi w stężeniach nawet submikromolarnych [22].
Ponadto wiadomo, że mediatorem w szlaku sygnałowym związanym z angiogenezą na skutek
oddziaływania 5- HT, jest mechanizm zbliżony do tego odpowiadającego za angiogenezę na
skutek oddziaływania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) — np. aktywacja szlaku
sygnałowego PI3K/Akt [23] — co sugeruje, że cząsteczki sygnałowe odpowiedzialne za
proliferację/naciekanie nowotworu i angiogenezę mogą w pewnym stopniu się pokrywać [21].
Gautam et al. [21] wykazali, że zablokowanie receptora 5-HT
7 za pomocą SB269970
(antagonista) spowodował zauważalny efekt antyproliferacyjny linii MDA-MB231, co świadczy o
tym, że udział tego receptora może mieć istotny wpływ na właściwości przeciwnowotworowe.
Zbadano, że zablokowanie kinaz Src, PI3K/Akt i Gβγ był odpowiedzialny za ten efekt. Ci sami
autorzy prowadzili również badania nad inwazyjnym potencjałem komórek linii MDA-MB-231.
Okazało się ponownie, że zablokowanie receptora 5-HT
7spowodowało obniżenie
potencjału inwazyjnego komórek nowotworowych linii MDA-MB231. W przypadku potencjału
antyinwazyjnego istotny wpływ mają inhibitory aktywujące podjednostkę Gαs receptora
5-HT
7, w tym inhibitory cyklazy adenylowej, a także kinazy Src/ERK. Mając na
uwadze powyższe, można wysunąć hipotezę, na podstawie której, pewne związki będące
antagonistami receptora 5-HT
7, mogą mieć działanie
przeciwnowotworowe.
Korzystając z tego podejścia byliśmy w stanie zaprojektować
związki, które we wstępnych badaniach wydają się potwierdzać wysuniętą
hipotezę.
Z racji tego, że projekt jest z zakresu chemii medycznej, można go
podzielić na dwie główne składowe – część chemiczną oraz część biologiczną.
- Celem części chemicznej jest
synteza zaprojektowanych związków o potencjalnym działaniu biologicznym. Zostaną
dobrane odpowiednie ścieżki syntetyczne, a także zoptymalizowana zostanie sama
metoda syntezy, w celu uzyskania jak największej wydajności związków końcowych.
- Celem części biologicznej projektu
jest ocena aktywności biologicznej zsyntezowanych cząsteczek. Dla obiecujących
związków zostaną przeprowadzone dokładniejsze testy mające na celu wyjaśnienie
mechanizmu ich działania (również na podstawie modelowania molekularnego), a także
wykonane zostaną testy bezpieczeństwa w kontekście badań in vivo. W końcowej fazie
projektu zostaną przeprowadzone badania in vivo dla najbardziej obiecujących
cząsteczek, w celu określenia ich skuteczności terapeutycznej w modelu zwierzęcym
wobec ludzkich komórek raka TNBC.
Ostatnim etapem projektu będzie próba komercjalizacji efektów końcowych projektu.