Innowacyjne związki first-in-class, jako ligandy receptora 5-HT7 w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi TNBC
Cel projektu
Opracowanie innowacyjnych związków w leczeniu potrójnie negatywnego raka piersi TNBC w oparciu o antagonizm receptora 5‑HT7. Ze względu na celowane działanie, zaprojektowane związki powinny cechować się znacznie większym bezpieczeństwem niż obecnie stosowane chemioterapeutyki.

Atutem projektu będzie wykorzystanie niekonwencjonalnych metod syntezy (metoda mikrofalowa oraz ultradźwiękowa), dzięki którym można znacznie obniżyć koszty samej syntezy a także zadbać o ochronę środowiska.
22%
Rak piersi - Najczęściej diagnozowany typ nowotworu złośliwego u kobiet
około 22% wszystkich nowotworów złośliwych
Ponad 2.2 miliona przypadków na świecie
Śmiertelność ok. 700 tysięcy
2 przyczyna zgonów z powodu nowotworów W Polsce

Zidentyfikowano, że na świecie pojawiło się tylko w 2020 roku ponad 2.2 miliona przypadków, natomiast śmiertelność wynosiła blisko 700 tysięcy. W Polsce, rak piersi jest drugą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych u kobiet (5975 zgonów w 2014 r.; 14% ogółu zgonów; standaryzowany współczynnik umieralności 14,8/100 000). TNBC to złośliwy, heterogenny podtyp raka, w którym nie obserwuje się obecności receptorów: ER, PR i HER2. Odsetkowo stanowi on ok 15-20% wszystkich przypadków raka piersi, najczęściej zdiagnozowanych u młodych kobiet.
Dotychczasowe leczenie pacjentek, u których zdiagnozowany został potrójnie negatywny rak piersi, opiera się na chemioterapii a następnie resekcji tkanki zajętej nowotworowo (w praktyce całkowita lub częściowa mastektomia), lub odwrotnie. W przypadku chemioterapii, stosowanie leków hormonalnych, podobnie jak inhibitorów HER2, nie przynosi efektu ze względu na brak receptorów ER, PRG i HER2. Korzyści uzyskuje się jedynie dzięki chemioterapii klasycznej z użyciem cytostatyków. Obecnie stosowana chemioterapia o działaniu ogólnoustrojowym mimo, że potrafi być skuteczna to niesie ze sobą poważne skutki uboczne.
Opis projektu
Na przeciągu ostatniego dziesięciolecia potwierdzono, że serotonina (5-HT) i ścieżki sygnalizacyjne zależne od 5-HT, wpływa/-ją na proces inicjacji, kancerogenezy oraz przerzutowania (rak płuc, rak jelita grubego, rak piersi, rak wątroby) [19,20]. Sugeruje to, że serotonina może stać się obiektem zainteresowania przy opracowaniu nowych terapii przeciwnowotworowych. Ciekawy jest fakt, że 5- HT ma działanie hamujące na wzrost prawidłowego nabłonka gruczołu sutkowego, stymuluje natomiast proliferację komórek raka piersi w stężeniach nawet submikromolarnych [22]. Ponadto wiadomo, że mediatorem w szlaku sygnałowym związanym z angiogenezą na skutek oddziaływania 5- HT, jest mechanizm zbliżony do tego odpowiadającego za angiogenezę na skutek oddziaływania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) — np. aktywacja szlaku sygnałowego PI3K/Akt [23] — co sugeruje, że cząsteczki sygnałowe odpowiedzialne za proliferację/naciekanie nowotworu i angiogenezę mogą w pewnym stopniu się pokrywać [21]. Gautam et al. [21] wykazali, że zablokowanie receptora 5-HT7 za pomocą SB269970 (antagonista) spowodował zauważalny efekt antyproliferacyjny linii MDA-MB231, co świadczy o tym, że udział tego receptora może mieć istotny wpływ na właściwości przeciwnowotworowe. Zbadano, że zablokowanie kinaz Src, PI3K/Akt i Gβγ był odpowiedzialny za ten efekt. Ci sami autorzy prowadzili również badania nad inwazyjnym potencjałem komórek linii MDA-MB-231. Okazało się ponownie, że zablokowanie receptora 5-HT7spowodowało obniżenie potencjału inwazyjnego komórek nowotworowych linii MDA-MB231. W przypadku potencjału antyinwazyjnego istotny wpływ mają inhibitory aktywujące podjednostkę Gαs receptora 5-HT7, w tym inhibitory cyklazy adenylowej, a także kinazy Src/ERK. Mając na uwadze powyższe, można wysunąć hipotezę, na podstawie której, pewne związki będące antagonistami receptora 5-HT7, mogą mieć działanie przeciwnowotworowe.

Korzystając z tego podejścia byliśmy w stanie zaprojektować związki, które we wstępnych badaniach wydają się potwierdzać wysuniętą hipotezę.

Z racji tego, że projekt jest z zakresu chemii medycznej, można go podzielić na dwie główne składowe – część chemiczną oraz część biologiczną.
  • Celem części chemicznej jest synteza zaprojektowanych związków o potencjalnym działaniu biologicznym. Zostaną dobrane odpowiednie ścieżki syntetyczne, a także zoptymalizowana zostanie sama metoda syntezy, w celu uzyskania jak największej wydajności związków końcowych.
  • Celem części biologicznej projektu jest ocena aktywności biologicznej zsyntezowanych cząsteczek. Dla obiecujących związków zostaną przeprowadzone dokładniejsze testy mające na celu wyjaśnienie mechanizmu ich działania (również na podstawie modelowania molekularnego), a także wykonane zostaną testy bezpieczeństwa w kontekście badań in vivo. W końcowej fazie projektu zostaną przeprowadzone badania in vivo dla najbardziej obiecujących cząsteczek, w celu określenia ich skuteczności terapeutycznej w modelu zwierzęcym wobec ludzkich komórek raka TNBC.

Ostatnim etapem projektu będzie próba komercjalizacji efektów końcowych projektu.
Proces odkrywania leku
  • Wskazanie
  • Cel molekularny (Receptor 5-HT7)
  • Faza Discovery
    • Wyniki badań wstępnych
    • Modelowanie molekularne
    • Synteza organiczna
    • In vitro
    • ADME-Tox
    • In vivo (w trakcie)
    • Potencjalna komercjalizacja
  • Faza Przedkliniczna
  • Faza kliniczna
  • FDA Approval
Wyniki badań
Publikacje
Konferencje
Zgłoszenia patentowe
  • Nowe pochodne 1,3,5-triazyny oraz sposób syntezy pochodnych 1,3,5-triazyny, nr zgłoszenia: P.447430
  • Nowe pochodne 2-amino-1,3,5-triazyny oraz 2-aminopirymidyny oraz ich zastosowanie, nr zgłoszenia: P.449649
Media








Zespół
mgr inż. Damian Kułaga
Kierownik projektu, asystent badawczo-dydaktyczny w Katedrze Chemii i Technologii Organicznej Politechniki Krakowskiej. Pracuje w zespole badawczym kierowanym przez dr Jolantę Jaśkowską. W ramach pracy naukowej prowadzi badania z zakresu chemii medycznej w obrębie nowych terapii OUN (Ośrodkowy Układ Nerwowy) oraz onkologii. Posiada szerokie doświadczenie w zakresie syntezy organicznej oraz analityki zdobyte zarówno podczas studiów jak i pracy w krakowskiej firmie
biotechnologicznej – Selvita S.A. Doskonalił umiejętności z zakresu modelowania molekularnego podczas trzymiesięcznego stażu w Instytucie Farmakologii Państwowej Akademii Nauk w Krakowie. Był członkiem zespołu badawczego w trzech projektach naukowych realizowanych na Politechnice Krakowskiej pod kierownictwem dr Jolanty Jaśkowskiej oraz kierownikiem dwóch projektów naukowych (DS.-M) a także dwóch grantów obliczeniowych w infrastrukturze PLGrid. W projekcie LIDER XII odpowiedzialny jest za kierowanie pracami zespołu, a także projektowanie nowych związków na podstawie modelowania molekularnego oraz wyników wcześniejszych badań in vitro. Odpowiedzialny jest również za prace syntetyczne.

mgr inż. Przemysław Zaręba
Asystent badawczo-dydaktyczny w Katedrze Technologii Chemicznej i Analityki Środowiskowej WIiTCh PK. Jego zainteresowania naukowe skupiają się na poszukiwaniu nowych związków bioaktywnych, ze szczególnym uwzględnieniem farmakoterapii chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym depresji, chorób neurodegradacyjnych oraz nowotworów OUN. Posiada bogate doświadczenie w zakresie analityki oraz syntezy organicznej, szczególnie z zastosowaniem ekologicznych metod syntezy w polu promieniowania mikrofalowego, metod sonochemicznych oraz mechanochemicznych. Ponadto w prowadzonych badaniach stosuje szeroki wachlarz metod modelowania molekularnego, w przewidywaniu aktywności biologicznej oraz analizie właściwości związanych z przebiegiem reakcji organicznych. Uczestniczył jako wykonawca w sześciu projektach badawczych o tematyce oscylującej wokół chemii i technologii leków. Kilkukrotnie prowadził granty badawcze oraz obliczeniowe w ramach działalności statutowej młodych naukowców oraz struktury PL-Grid. Obecnie kieruje projektem badawczym „Nowe ligandy receptora 5-HT 6 z grupy sulfonamidowych pochodnych cyklicznych aryloguanidyn w leczeniu glejaków wielopostaciowych” finansowanym przez Narodowe Centrum Nauki, dotyczącym zastosowania ligandów receptorów serotoninowych w leczeniu glejaków wielopostaciowych. Wyniki swoich badań prezentował na ponad 20 konferencjach naukowych i targach wynalazków, a także w publikacjach naukowych. Część opracowanych przez niego wyników została objęta ochroną patentową na terenie Polski oraz nagrodzona na krajowych i międzynarodowych targach wynalazków.
Dane adresowe
mgr inż. Damian Kułaga
kierownik projektu
Wydział Inżynierii i Technologii Chemicznej
Katedra Chemii i Technologii Organicznej
nr tel.: 516790180